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举世医药网 > 医药hthvip资讯 > 行业新闻 > 正文 肿瘤免疫：汤森路透数据展现研发趋向与挑战2016/5/4 来历：医药经济报 浏览数：

肿瘤免疫疗法这个本来只是专业人士最热点的会商范畴，因“魏则西事务”发酵成为全平易近热论“频道”。为此，有需要深切领会这个范畴事实开辟到甚么水平。

肿瘤免疫（Immuno-oncology，I/O）正在改变医治肿瘤的体例。跟着精准医疗走向前排，临床研究人员最先用靶向医治的方式匹敌肿瘤，并专注在之前耐药的肿瘤。免疫医治测验考试经由过程顺服本身免疫系统和感化机制来靶向肿瘤和肿瘤的通路。

单克隆抗体、查抄点按捺剂（check point inhibitors）、医治性肿瘤疫苗、细胞因子，和其他种类的免疫医治候选药物，以快速的程序填充到生物医治公司的研发产物线中。作为未知范畴，肿瘤免疫陪伴着风险，也预示着与之相对等的收益。研究人员在尽力辨别出可以猜测药效的生物标记物，注册机构也在尽力跟上I/O的成长趋向。

CortellisTM Clinical Trials Intelligence数据库中收录跨越2500个活跃的、与贸易相干的I/O临床实验，这些实验数目跨越今朝肿瘤临床实验总量的三分之一。此中，33%的临床实验为两类立异的免疫医治：医治性肿瘤疫苗和免疫查抄点按捺剂（图1）。在曩昔的5年里，医治性肿瘤疫苗实验数目稳步下滑，特别长短营利性范畴；而与2010年比拟，2015年新开的与贸易相干的查抄点按捺剂实验数目增加了20倍。 图1 与贸易相干的肿瘤免疫实验比例与分类

医治性肿瘤疫苗：抱负饱满实际骨感

在曩昔的几十年里，医治性疫苗候选项目一向是临床研究的一个热门，可是研究其实不老是可以或许获益。

经由过程疫苗引发针对恶性肿瘤细胞的免疫反映，常常由于免疫系统本身的复杂性而遭到阻碍；这类复杂性可能在临床前研究阶段其实不会闪现出来，直到进入患者临床实验。肿瘤细胞也有各类机制以连结避免被T细胞所辨认，这又为临床前开辟的增添了一层难度。

固然此刻有3种肿瘤预防性疫苗被FDA核准，可是到今朝为止只有Dendreon公司的Provenge（sipuleucel-T）一种肿瘤医治性疫苗被核准，该疫苗用在前列腺癌。

中小型公司为研发主力

不外，临床研究人员在研发新的方式去降服之前的障碍。继Provenge的成功以后，研发人员在采取各类分歧的疫苗策略和体例进行临床开辟。

今朝有374个活跃的贸易化的医治性肿瘤疫苗的临床实验，平均每一个倡议人有1.85个实验。很明显，疫苗开辟需要相干费用，今朝小型到中型的专业生物手艺公司和研究机构正在承当相干风险。（图2）

图2 与贸易相干的医治性肿瘤疫苗的实验倡议者TOP 10（按实验数目）

年夜大都肿瘤医治性疫苗的实验还在初期发现阶段，这申明着生物制药公司连结着开辟的爱好，同时年夜约10%的实验成功进入了后期实验阶段。（图3）

图3 与贸易相干的医治性肿瘤疫苗实验数目与临床进展（未统计上市后研究或未报的临床进展实验））

实验设计限制困难

固然2010年Provenge的上市，获得了人们等候已久的医治性疫苗的成功，但研究人员仍是面对实验设计的诸多限制，特别是对患者的选择。因为疫苗是免疫医治的激活剂，所以需要健康的免疫系统来阐扬感化。可是，之前履历过化疗和其他医治的患者，因为系统按捺，常常缺少发生强烈免疫反映的能力；再加上肿瘤细胞本身固有按捺免疫系统的机制。

那末，研究人员该若何绕过这个问题？佐剂和运载东西被用来激活和节制针匹敌原的免疫反映，但是将它们暗暗引入系统并不是就可以瓜熟蒂落。在一项研究案例中，测试了打针gp100黑色素瘤多肽的小鼠反映，采取风行的“油包水”乳剂制备方式的疫苗，与设计的感化相反，T细胞直接感化在打针部位而不是肿瘤部位。

免疫查抄点按捺剂：最活跃的实验地带

在肿瘤免疫医治范畴，免疫查抄点按捺剂取得了良多存眷。一段时候以来，细胞毒T淋巴细胞相干抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）被用来靶向免疫医治，同时两个较新的靶点激发了开辟者对免疫医治更高的热忱：法式性灭亡受体1programmed cell death 1（PD-1）和法式性灭亡配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）。

与CTLA-4类似，PD-1也是T细胞概况的一个受体。PD-1与配体PD-L1和PD-L2连系，避免T细胞活化，从而负向调理免疫系统。在特定的肿瘤组织中，这些卵白表达上调，从而按捺免疫系统对肿瘤细胞的反映。查抄点按捺剂可以阻断这个机制，答应免疫系统看到肿瘤细胞而且倡议进犯。

BMS一路领先

年夜公司和专业生物手艺公司活跃在这一范畴，BMS一路领先（图4）。在Yervoy（CTLA-4）和Opdivo（PD-1）取得成功以后，BMS在尽力取得其他肿瘤顺应症许可。作为其I/O的产物线的一部门，BMS还在研究KIR和LAG3按捺剂，lirilumab（anti-KIR）在Ⅰ期临床，BMS-986016（LAG3）2013年最先了Ⅰ期临床。Roche公司的产物线由PD-L1和IDO按捺剂构成（别离为RG-7446和RG-6078）而AstraZeneca专注在CTLA-4和PD-1/PD-L1。

图4 与贸易相干的肿瘤免疫查抄点按捺剂的实验倡议人TOP 10（按实验数目）

PD-1实验占比过半

从482个活跃的与贸易相干的查抄点按捺剂的实验来看，每一个倡议人约有3.52个实验，几近是医治性肿瘤疫苗的2倍。跟着Opdivo和Merck公司Keytruda获得阳性成果，PD-1的临床实验数目呈上升趋向，约占现有查抄点按捺剂实验的52%（图5）。

图5 与贸易相干的免疫查抄点按捺剂实验的感化机制散布

查抄点按捺剂实验进展可分成两个部门：年夜约52%在初期阶段，48%的在Ⅱ期和Ⅲ期，申明生物制药公司既有继续推动爱好，也有推动到后期成功进展（图6）。

图6 与贸易相干的免疫查抄点按捺剂实验临床进展散布（未统计上市后研究或未报的临床进展实验）

肺癌超出黑色素瘤成为查抄点按捺剂贸易化药物开辟最主要的肿瘤类型。从肺癌、黑色素瘤和实体瘤实验中最高的患者分类（top patient segments）来看，在这一范畴的开辟者已认准了没有被知足的临床需求——晚期耐药肿瘤，这是贫乏医治药物的范畴（图7）。

图7 与贸易相干的免疫查抄点按捺剂实验TOP3疾病的首要肿瘤亚类

仍然有限制身分

将查抄点按捺剂的候选药物推动光临床实验阶段，已知的一个限制前提是：猜测和预后的生物标记物很难与医治反映匹配，生物标记物对质明有用性和辨别患者人群很是主要。这一点，在采取PD-L1作为生物标识表记标帜物实验报导中特别如斯（39%的查抄点按捺剂的实验利用生物标记物）。固然PD-L1染色高凡是确切与高响应率一致，但没有染色纷歧定代表着没有响应率。

从此刻免疫查抄实验利用的生物标记物来看，每一个实验平均有1.23个标记物。在最高的3个前提的查抄点按捺剂的研究中，PD-L1是最多见的生物标记物。在利用生物标识表记标帜物的肺癌的研究傍边，56%的实验测定了PD-L1。表皮发展因子测定占44%，ALK酪氨酸激酶测定占31%（图8）。

图8 与贸易相干的免疫查抄点按捺剂实验TOP3疾病的经常使用生物标记物

总结

肿瘤免疫医治正吸引着生物制药企业年夜举进入，并尽力获得很多阳性成果，是以在这一范畴中，发现一块未饱和的区域很是主要。

年夜公司正重金投入查抄点按捺剂当中，生物手艺公司也在医治性肿瘤疫苗范畴开辟本身的领地。那末，下一片开辟地是甚么？

免疫医治和跨种别的归并用药被证实是成功的。可是，I/O是一个快速进展的范畴。安进的黑色素瘤候选药物T-vec（Talimogene laherparepvec）比来获得成功，该药是第一个被核准的溶瘤病毒项目，也许下一个成为一类肿瘤免疫医治的药物会超出T细胞。

当我们继续深切研究免疫肿瘤范畴，药物开辟人员“智取”肿瘤细胞逐步成为实际。用我们本身的免疫系统开辟肿瘤医治的方式其实不是一个新的路子；可是，用更新的方式很是要害，有可能比疾病和竞争敌手都领先一步。

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